АБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Наиболее характерные лабораторные симптомы синдрома Гудпасчера — железодефицитная анемия и наличие сидерофагов в мокроте. При лабораторном исследовании обнаруживают также лейкоцитоз и увеличение СОЭ.
Диагностическим признаком болезни является обнаружение AT к базаль-ной мембране капилляров клубочков в крови с помощью иммунофермен-тного анализа.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Синдром Гудпасчера должен быть заподозрен в первую очередь клинически: сочетание поражения лёгких и почек у молодого человека без признаков системного заболевания делает этот диагноз весьма вероятным. Сложности с установлением диагноза могут возникнуть при поражении почек, опережающем поражение лёгких. Однако даже при отсутствии симптомов лёгочного кровотечения наличие БПГН без каких-либо признаков системного заболевания, скорее всего, указывает на синдром Гудпасчера. Подтверждением этого диагноза служат AT к базальной мембране капилляров клубочков в крови и линейное свечение IgG, чаще в сочетании с СЗ-компонентом комплемента на базальной мембране клубочков в биоптате почки.
Дифференцировать синдром Гудпасчера необходимо прежде всего от системных васкулитов, в клинической картине которых центральное место занимает лёгочно-почечный синдром (табл. 12-4). Выраженность лёгочных кровотечений при наличии БПГН особенно сближает клиническую картину синдрома Гудпасчера и микроскопического полиангиита. Трудности дифференциальной диагностики в этих ситуациях усугубляются тем, что почти у 10% пациентов с ANCA-ассоциированными васкулитами, у большинства из которых определяют p-ANCA (AT против миелопероксидазы), обнаруживают также циркулирующие AT к базальной мембране капилляров клубочков в сыворотке крови. У таких больных течение заболевания больше напоминает васкулит, чем болезнь, связанную с наличием AT к базальной мембране капилляров клубочков, с лучшим ответом на лечение.
Помимо системных болезней, дифференциальную диагностику при синдроме Гудпасчера следует проводить с другими заболеваниями, в том числе и онкологическими.

У любого пациента с нефропатией, сочетающейся с кожным геморрагическим синдромом, абдоминальными болями и артралгиями, следует исключать геморрагический васкулит. При этом только при обнаружении мезангиальных депозитов IgA при биопсии почки можно достоверно диагностировать пурпуру Шёнлейна-Геноха. Без этого морфологического подтверждения диагностика может быть затруднена. Наиболее часто приходится дифференцировать пурпуру Шёнлейна-Геноха от микроскопического полиангиита. Основные дифференциально-диагностические признаки разных форм системных васкулитов представлены. К другим заболеваниям, от которых следует дифференцировать пурпуру Шёнлейна—Геноха, относят острый ГН, болезнь Берже, СКВ, подострый инфекционный эндокардит с поражением почек, аутоиммунный гепатит, туберкулёз с параспецифическими реакциями.
■ Дифференциальная диагностика геморрагического васкулита и острого постстрептококкового ГН бывает затруднительна, особенно если при остром ГН присутствуют характерные для пурпуры Шёнлейна—Геноха симптомы (кожные геморрагии и боли в животе), поскольку в ряде случаев стрептококковая инфекция предшествует пурпуре Шёнлейна-Геноха, и титры антистрептолизина-0 могут быть повышены, что ещё более затрудняет верификацию диагноза. В подобных ситуациях может помочь исследование содержания СЗ-компонента комплемента в крови, которое всегда остаётся в норме при пурпуре Шёнлейна-Геноха и снижается у большинства больных острым ГН, а также биопсия почки, при которой обнаруживают депозиты IgA в мезангии.
■ Дифференциальная диагностика пурпуры Шёнлейна-Геноха и болезни Берже у взрослых необходима, если больной поступает под наблюдение нефролога впервые с АГ и мочевым синдромом с преобладанием гематурии. В этом случае ключевую роль отводят изучению анамнеза. Указание на эпизод пурпуры, суставной и абдоминальный синдромы в детстве позволяет диагностировать геморрагический васкулит.
■ Для волчаночного нефрита, в отличие от нефрита при пурпуре Шёнлейна-Геноха, не характерны макрогематурия, повышение концентрации IgA в крови, абдоминальный болевой синдром. При СКВ поражение почек сочетается с полисерозитом, эритемой лица в виде «бабочки», лихорадкой, а также поражением сердца, цитопеническим синдромом. Диагноз СКВ подтверждают характерные иммунологические тесты (LE-клетки, антинуклеарные AT, AT к ДНК, гипокомплементемия).
■ Для исключения вторичного геморрагического васкулита у больных аутоиммунным гепатитом, подострым инфекционным эндокардитом, туберкулёзом необходимо исследовать активность печеночных ферментов в крови, провести бактериологическое исследование крови, рентгенографию, ЭхоКГ, биопсию печени.

Прогноз при микроскопическом полиангиите, как и при гранулемато-зе Вегенера, определяется поражением лёгких и почек. Прогностически неблагоприятным фактором в отношении общей выживаемости больных является кровохарканье. Уровень креатинина в крови, до начала лечения превышающий 150 мкмоль/л, служит фактором риска развития ХПН. Принимая во внимание частоту развития массивных лёгочных кровотечений, являющихся основной причиной смерти больных микроскопическим по-лиангиитом, даже при сочетанном применении глюкокортикоидов и ци-тостатиков 5-летняя выживаемость составляет 65%. Наряду с лёгочными кровотечениями в остром периоде летальный исход часто наступает от инфекционных осложнений.

Для лечения микроскопического полиангиита как одной из форм ANCA-ассоциированного васкулита используют сочетание глюкокортикоидов с цитостатиками. Принципы и режимы иммунодепрессивной терапии аналогичны таковым, применяемым для лечения гранулематоза Вегенера. При лечении малоиммунного БПГН в рамках микроскопического полиангиита возможно применение более короткого курса лечения циклофосфаном для индукции ремиссии с последующим переходом на терапию азатиоприном в качестве поддерживающей терапии, хотя при наличии геморрагического альвеолита, сочетающегося с БПГН, такой режим терапии не используют. Тяжёлый лёгочный васкулит в рамках микроскопического полианги-ита служит показанием для проведения повторных курсов плазмафереза и внутривенного введения иммуноглобулина. Другим показанием для назначения иммуноглобулина считают резистентность к активной иммуносуп-рессивной терапии, под которой понимают отсутствие эффекта (продолжающееся прогрессирование васкулита) после 6 нед и более применения глюкокортикоидов и цитостатических ЛС.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Микроскопический полиангиит начинается с лихорадки, мигрирующих артралгий и миалгий, геморрагической пурпуры, снижения массы тела. Около трети больных в дебюте болезни страдают язвенно-некротическим ринитом. В отличие от гранулематоза Вегенера изменения верхних дыхательных путей носят обратимый характер, не сопровождаются деструкцией тканей и поэтому не приводят к деформации носа. При биопсии слизистой оболочки носа не выявляют гранулём, а отмечают лишь неспецифическое воспаление. Проявления поражений внутренних органов при микроскопическом полиангиите и гранулематозе Вегенера схожи.
Прогноз определяет поражение лёгких и почек.
■ Лёгкие вовлекаются в патологический процесс у 50% больных. Клинически отмечают кровохарканье, одышку, кашель, боли в грудной клетке. Наиболее опасный симптом — лёгочное кровотечение, которое становится основной причиной смерти больных микроскопическим полиангиитом в остром периоде. Рентгенологически выявляют массивные инфильтраты в обоих лёгких, признаки геморрагического альве-олита.
■ Поражение почек обнаруживают у 90-100% больных микроскопическим полиангиитом. Оно проявляется в большинстве случаев симптоматикой БПГН с нарастающей почечной недостаточностью, стойкой гематурией и умеренной протеинурией, не достигающей, как правило, нефротического уровня. Артериальная гипертензия выражена умеренно и, в отличие от гранулематоза Вегенера, развивается не часто.
Около 20% больных, как и при гранулематозе Вегенера, имеют в момент установления диагноза выраженную почечную недостаточность и нуждаются в проведении гемодиализа, который в дальнейшем удаётся прекратить у большинства из них. Наряду с почками и лёгкими при микроскопическом полиангиите поражаются ЖКТ и периферическая нервная система. Характер их поражения такой же, как и при гранулематозе Вегенера.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
У больных микроскопическим полиангиитом обнаруживают увеличенную СОЭ, умеренную гипохромную анемию, нарастающую в случае лёгочного кровотечения, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение концентрации С-реактивного белка. В отличие от узелкового полиартериита маркёры HBV отсутствуют у большинства пациентов. Почти у 80% больных в крови выявляют ANCA, преимущественно к миелопероксидазе (p-ANCA), однако у 30% - c-ANCA.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Микроскопический полиангиит диагностируют на основании клинической картины, морфологических и лабораторных данных. Однако почти у 20% больных не обнаруживают ANCA в крови, а биопсию почки не всегда возможно провести. В этих случаях сочетание БПГН с другими симптомами васкулита мелких сосудов позволяет заподозрить некротизирующий васкулит.
Поскольку лечение микроскопического полиангиита и гранулематоза Вегенера одинаково при наличии тяжёлых висцеритов, определяющих прогноз, нет необходимости в чётком разграничении этих форм системных васкулитов.
При дифференциальной диагностике микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита следует руководствоваться клинико-лаборатор-ными особенностями обоих заболеваний. Для узелкового полиартериита характерны абдоминальный болевой синдром и полинейропатия, тяжёлая, иногда злокачественная, АГ, которая практически не возникает у больных микроскопическим полиангиитом, скудный мочевой синдром, аневризмы или стеноз сосудов при ангиографии, частое инфицирование HBV. При микроскопическом полиангиите чаще выявляют сочетание геморрагического альвеолита с БПГН, ANCA в сыворотке крови.
При почечно-лёгочном синдроме у больных микроскопическим полиангиитом необходима дифференциальная диагностика с целым рядом заболеваний, характеризующихся сходной клинической симптоматикой.

Микроскопический полиангиит — некротизирующий васкулит с минимальными иммунными депозитами или без них, поражающий мелкие сосуды (артериолы, капилляры, венулы), реже артерии среднего калибра, с преобладанием в клинической картине некротизирующего ГН и лёгочного капиллярита.
Заболевание описано J. Davson и соавт. в 1948 г. как отдельный вариант узелкового полиартериита, при котором редка АГ, но имеется фокальный некротизирующий ГН, свидетельствующий о поражении мелких сосудов. Форма поражения почек (сегментарный некротизирующий малоиммунный ГН), объединяющая микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера и БПГН без экстраренальных признаков васкулита, подтверждает правомочность выделения микроскопического полиангиита в самостоятельную нозологическую форму, отличную от узелкового полиартериита. Обнаружение в крови больных микроскопическим полиангиитом ANCA позволило отнести эту форму системного васкулита в группу ANCA-ассоциированных васкулитов, а ГН при этой форме васкулита — к малоиммунному БПГН, ассоциированному с наличием ANCA (тип III no R. Glassock, 1997).
В настоящее время микроскопический полиангиит регистрируют почти в 10 раз чаще узелкового полиартериита. Заболеваемость микроскопическим полиангиитом составляет 0,36 на 100 000 населения. Заболевание чаще развивается в возрасте 50—60 лет, практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Основные представления о роли ANCA в патогенезе системных васкулитов были изложены при описании гранулематоза Вегенера. В отличие от последнего, у большинства больных микроскопическим полиангиитом в крови обнаруживают pANCA против миелопероксидазы (см. табл. 12-2).
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Отличительной особенностью микроскопического полиангиита служит сегментарный некротизирующий васкулит мелких сосудов без признаков гранулематозного воспаления. Кроме васкулита сосудов микроциркулятор-ного русла может развиваться некротизирующий артериит, гистологически сходный с таковым при узелковом полиартериите. Наиболее часто поражаются мелкие сосуды почек, лёгких и кожи.
■ В коже характерно развитие дермального лейкоцитокластического ве-нулита.
■ В лёгких развивается некротизирующий альвеолит с септальными ка-пилляритами, массивной нейтрофильной инфильтрацией. В случае смерти больного от лёгочного кровотечения при аутопсии обнаруживают гемосидероз лёгких.
■ В почках обнаруживают морфологическую картину фокального сегментарного некротизируюшего ГН с полулуниями, идентичного ГН при гранулематозе Вегенера. В отличие от последнего, поражению почек при микроскопическом полиангиите не свойственны интерстициаль-ные гранулёмы и некротизирующий васкулит эфферентных vasa recta и перитубулярных капилляров.

■ Синдром Гудпасчера
■ Гранулематоз Вегенера
■ Узелковый полиартериит
■ Микроскопический полиангиит
■ Синдром Черджа-Стросс
■ Пурпура Шёнлейна-Геноха
■ Криоглобулинемический васкулит
■ СКВ
■ Антифосфолипидный синдром
■ Пневмония при:
□ остром постстрептококковом ГН;
□ остром интерстициальном лекарственном нефрите;
□ ГН у больных подострым инфекционным эндокардитом;
□ остром канальцевом некрозе.
■ Лимфоматоидный гранулематоз
■ Первичные или метастатические опухоли почек и лёгких
■ Тромбоэмболия лёгочной артерии при тромбозе почечной вены, осложнившем НС
■ Саркоидоз
■ Уремическое лёгкое

Гранулематоз Вегенера — гранулематозное воспаление респираторного тракта с некротизирующим васкулитом сосудов мелкого и среднего калибра, сочетающиеся с некротизирующим ГН.
Гранулематоз Вегенера был впервые описан в 1931 г. Н. Klinger как необычная форма узелкового полиартериита. В 1936 г. F. Wegener выделил это заболевание как самостоятельную нозологическую форму, а в 1954 г. G. Godman и J. Churg сформулировали современные клинико-морфоло-гические критерии диагноза, включающие характерную триаду признаков: гранулематозное воспаление дыхательных путей, некротизирующий васку-лит и ГН.
Гранулематозом Вегенера болеют практически с одинаковой частотой как мужчины, так и женщины любого возраста. В литературе имеются описания заболевания у детей до 2 лет и лиц старше 90 лет, однако средний возраст пациентов составляет 55-60 лет. В США болезнь чаще выявляют у представителей белой расы, чем у афроамериканцев. Частота гранулемато-за Вегенера, долгое время считавшегося казуистически редким заболеванием, в последние годы быстро нарастает: в начале 80-х годов заболеваемость этой формой системного васкулита, по данным проведённых в Великобритании эпидемиологических исследований, составляла 0,05-0,07 случая на 100 000 населения, в период с 1987 по 1989 г. — 0,28 случая на 100 000 населения, а с 1990 по 1993 г. — 0,85 случая на 100 000 населения. В США заболеваемость равна 3 случаям на 100 000 населения.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Точная этиология заболевания не установлена. Предполагают наличие связи между развитием гранулематоза Вегенера и инфекцией, косвенно подтверждаемой фактами частого начала и обострения заболевания в зимне-весенний период, главным образом после респираторных инфекций, что связывают с попаданием Аг (возможно, вирусного или бактериального происхождения) через дыхательные пути. Известна также более высокая частота обострений болезни у носителей золотистого стафилококка.
В патогенезе гранулематоза Вегенера в последние годы ключевую роль отводят антинейтрофильным цитоплазматическим AT (ANCA — Anti-Neu-trophil Cytoplasmatic Antibodies). В 1985 г. F. J. Van der Woude и соавт. впервые показали, что ANCA с высокой частотой выявляются у больных гра-нулематозом Вегенера, и высказали предположение об их диагностической значимости при этой форме системного васкулита. Позднее ANCA были обнаружены при других формах васкулита мелких сосудов (микроскопическом полиангиите и синдроме Черджа—Стросс), в связи с чем эту группу заболеваний стали называть ANCA-ассоциированными васкулитами. Кроме перечисленных заболеваний, в эту группу включён также экстракапиллярный ГН с полулуниями, протекающий без экстраренальных проявлений, который сегодня рассматривают как локальный васкулит почечных сосудов. Их отличительной особенностью служит отсутствие или скудость иммунных депозитов в сосудистой стенке, что привело к появлению термина «малоиммунные васкулиты».
ANCA — гетерогенная популяция AT, реагирующих с содержимым первичных гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов: протеиназой-3, мие-лопероксидазой и реже другими ферментами (лактоферрин, катепсин, эластаза). Существуют две разновидности ANCA, дифференцируемые на основании типа свечения при непрямой иммунофлюоресценции фиксированных этанолом нейтрофилов: цитоплазматические (c-ANCA) и перинук-леарные (p-ANCA).
Цитоплазматические ANCA направлены преимущественно против про-теиназы-3 и чаще присутствуют у больных гранулематозом Вегенера, хотя их не считают специфичными для этого заболевания. Перинуклеарные ANCA в 90% случаев направлены против миелопероксидазы, их выявляют главным образом при микроскопическом полиангиите, хотя они могут определяться и при гранулематозе Вегенера.
К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о том, что ANCA не только служат серологическим маркёром гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, но и играют важную патогенетическую роль.
■ Установлено, что ANCA активируют нейтрофилы, индуцируя их адгезию к сосудистому эндотелию, дегрануляцию с освобождением проте-олитических ферментов, генерирование высокоактивных метаболитов кислорода, что приводит к повреждению стенки сосуда.
■ Была показана способность ANCA вызывать ускорение апоптоза нейтрофилов, что в сочетании с дефектным клиренсом этих клеток фагоцитами может привести к прогрессированию некротических изменений сосудистой стенки.
■ Предполагают возможность взаимодействия AN С А со своими мишенями (протеиназой-3 и миелопероксидазой) на поверхности эндотелия, что также способствует его повреждению. Это взаимодействие возможно в результате либо транслокации ANCA-антигенов после высвобождения из активированных цитокинами нейтрофилов на мембрану эн-дотелиальных клеток, либо синтеза протеиназы-3 клетками эндотелия после стимуляции их провоспалительными цитокинами. Два последних механизма практически приводят к образованию in situ в сосудистой стенке иммунных комплексов, состоящих из ANCA и их антигенов, что, на первый взгляд, противоречит представлению о «малоиммунном» характере процесса. Вполне вероятно, что уровень этих иммунных комплексов настолько мал, что их нельзя определить стандартными имму-ногистохимическими методами, но достаточен для повреждения сосудистой стенки. В настоящее время получены доказательства, подтверждающие это предположение.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Для гранулематоза Вегенера характерен распространённый некротизиру-ющий панваскулит сосудов микроциркуляторного русла и артерий мышечного типа. В острую фазу процесса выявляют сегментарный фибриноидный некроз сосудистой стенки и её инфильтрацию нейтрофилами. Часто отмечают феномен кариорексиса. По мере купирования острого воспаления нейтрофилы замещаются мононуклеарными клетками, некроз — фиброзом. Характерной особенностью гранулематоза Вегенера является образование некротизирующих гранулём преимущественно в органах, сообщающихся с внешней средой, — в верхних дыхательных путях и лёгких. Клеточный состав гранулём полиморфен: в свежих гранулёмах преобладают нейтрофилы, лимфоциты, эпителиоидные гистиоциты, гигантские клетки, напоминающие клетки Пирогова-Лангханса, в созревающих — фибробласты. Свежие гранулёмы в лёгких имеют тенденцию к слиянию и последующему распаду.

Системные васкулиты — гетерогенная группа заболеваний, в основе которых лежат иммунное воспаление и некроз сосудистой стенки, приводящие к вторичному поражению различных органов и систем.
Универсальной классификации системных васкулитов не существует. На протяжении всей истории изучения этой группы заболеваний предпринимались попытки классифицировать системные васкулиты по клиническим особенностям, основным патогенетическим механизмам и морфологическим данным. Однако в большинстве современных классификаций эти заболевания подразделяют на первичные и вторичные (при ревматических и инфекционных болезнях, опухолях, пересадке органов) и по калибру поражённых сосудов. Достижением последнего времени стала разработка унифицированной номенклатуры системных васкулитов: на Международной согласительной конференции в Чепел-Хилле (США, 1993) была принята система названий и определений наиболее распространённых форм системных васкулитов.
Поражение почек развивается при многих системных васкулитах (рис. 12-6), однако частота, характер и выраженность его различны в зависимости от уровня поражения сосудистого русла почек.
■ Васкулиты крупных сосудов, такие, как височный артериит или болезнь Такаясу, редко вызывают выраженную почечную патологию. При этих заболеваниях развивается реноваскулярная АГ вследствие поражения аорты в области устьев почечных артерий или их основных стволов, что приводит к сужению просвета сосудов и ишемии почек.
■ Васкулиты сосудов среднего калибра (узелковый полиартериит и болезнь Кавасаки) характеризуются некротизирующим воспалением основных висцеральных артерий (мезентериальных, печёночной, коронарных, почечных). В отличие от узелкового полиартериита, при котором поражение почек считают основным признаком, для болезни Кавасаки развитие патологии почек не характерно. При узелковом по-лиартериите, как правило, могут поражаться мелкие внутрипочечные артерии, однако сосуды меньшего калибра (артериолы, капилляры, ве-нулы) остаются интактными. Поэтому развитие ГН не характерно для этого системного васкулита.
■ Развитие ГН свойственно васкулитам мелких сосудов (гранулематозу Вегенера, микроскопическому полиангииту, пурпуре Шёнлейна—Гено-ха, криоглобулинемическому васкулиту). При этом типе васкулита поражаются дистальные участки артерий, переходящие в артериолы (например, ветви дуговых и междольковые артерии), артериолы, капилляры, венулы. Васкулиты мелких и крупных сосудов могут распространяться на артерии среднего калибра, но при васкулитах крупных и средних артерий сосуды меньшего, чем артерии, калибра не поражаются.
Далее будут рассмотрены особенности поражения почек при основных формах системных васкулитов.

В зависимости от ведущего механизма повреждения, клинической картины и лабораторных показателей в настоящее время вьщелены три основных иммунопатогенетических типа БПГН. Представлены иммунопатологические критерии, определяющие каждый из этих типов БПГН: тип свечения AT в почечном биоптате и наличие повреждающего фактора (AT к БМК, ИК, ANCA) в сыворотке больного.
Тип I («антительный», «анти-БМК-нефрит»)
Обусловлен повреждающим действием AT к БМК. Существует как изолированная (идиопатическая) болезнь почек или как заболевание с поражением лёгких и почек (синдром Гудпасчера). Характеризуется «линейным» типом свечения AT в почечном биоптате и наличием циркулирующих AT к БМК в сыворотке крови.
Тип II («иммунокомплексный»)
Вызван депозитами иммунных комплексов в различных отделах почечных клубочков (в мезангии и капиллярной стенке). В почечном биоптате выявляется «гранулярный» тип свечения, в сыворотке анти-БМК и ANCA отсутствуют. Наиболее характерен для БПГН, связанных с инфекциями (постстрептококковый БПГН), криоглобулинемией, СКВ.
Тип III («малоиммунный»)
Повреждение обусловлено клеточными иммунными реакциями, в том числе нейтрофилами и моноцитами, активированными ANCA. Свечение иммунных реактантов (иммуноглобулины, комплемент) в биоптате отсутствует или незначительно (pauci-immune, «малоиммунный» ГН), в сыворотке выявляются ANCA, направленные к протеиназе-3 или миелопероксидазе (рис. 11-18, см. цветную вклейку). Этот тип ЭКГН — проявление ANCA-ассоциированного васкулита (микроскопического полиангиита, гранулематоза Вегенера) — его локально-почечного или системного варианта.
Среди всех типов БПГН более половины (55%) приходится на ANCA-ассоциированный БПГН (III тип), два других типа БПГН (I и II) распределяются примерно поровну (20% и 25%).
По наличию тех или иных серологических маркёров (и их комбинации) можно предположить тип свечения в почечном биоптате и, соответственно, механизм повреждения— патогенетический тип БПГН, что важно учитывать при выборе программы лечения.