Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (СКВ) — наиболее частое заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани, развивающееся на основе генетического несовершенства иммунной системы и характеризующееся выработкой широкого спектра аутоантител к компонентам клеточного ядра и цитоплазмы, нарушением клеточного звена иммунитета, приводящим к развитию иммунокомплексного воспаления. В патологический процесс вовлекаются кожа, суставы, серозные оболочки, лёгкие, сердце, однако наибольшую опасность для жизни больных представляет поражение ЦНС и почек. Клинически поражение почек (волчаночный нефрит) выявляют у 50-70% больных.
Распространённость СКВ в странах Европы составляет 40 на 100 000 населения, а заболеваемость — 5—7 случаев на 100 000 населения, причём эти показатели зависят от расовой принадлежности, возраста и пола. Более 70% пациентов заболевают в возрасте 14-40 лет, пик заболеваемости приходится на 14-25 лет. СКВ у женщин детородного возраста развивается в 7—9 раз чаще, чем у мужчин.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Этиология СКВ не известна, и в настоящее время её рассматривают как мультигенное заболевание, поскольку установлен ряд факторов (генетических, половых, факторов внешней среды), играющих роль в развитии иммунных нарушений, которые лежат в основе болезни.
■ Значение генетических факторов подтверждается расовыми особенностями болезни, высокой частотой развития патологии у лиц с определёнными гаплотипами системы HLA, её высокой распространённостью среди родственников больных, а также у лиц с дефицитом ранних компонентов системы комплемента (особенно С2-компонента).
■ О роли половых гормонов в этиологии свидетельствует значительное преобладание среди больных СКВ женщин, что связывают со способностью эстрогенов подавлять иммунную толерантность и клиренс циркулирующих иммунных комплексов мононуклеарными фагоцитами. Значение гиперэстрогенемии подчёркивают высокая частота начала и обострения СКВ во время беременности и после родов, а также увеличившаяся в последнее время заболеваемость женщин в постменопау-зальном периоде, принимающих заместительную гормональную терапию ЛС, содержащими эстрогены.
■ Среди факторов окружающей среды наибольшее значение придают ультрафиолетовому излучению (дебют или обострение болезни после инсоляции). Причина этого не ясна, но предполагают, что повреждение кожи, вызванное воздействием этого излучения, усиливает экспрессию аутоантигенов и, следовательно, иммунный ответ.
■ Другими экзогенными факторами, нередко вызывающими развитие болезни, служат ЛС (гидралазин, изониазид, метилдопа) и инфекции (в том числе и вирусные).
Волчаночный нефрит — типичный иммунокомплексный нефрит, механизм развития которого отражает патогенез СКВ в целом. При СКВ происходит поликлональная активация В-клеток, которая может быть обусловлена как первичным генетическим дефектом, так и нарушением функции Т-лимфоцитов и снижением соотношения CD4+- и СЭ8+-клеток. Выраженная активация В-лимфоцитов сопровождается продукцией широкого спектра аутоантител (в первую очередь, к ядерным и цитоплазмати-ческим белкам) с последующим формированием иммунных комплексов.
Наибольшее значение в патогенезе волчаночного нефрита имеют AT к двуспиральной (нативной) ДНК, коррелирующие с активностью нефрита, которые выявляют в составе как циркулирующих, так и фиксированных в клубочках почек ИК. Выработка AT к ДНК, которая не присутствует в свободном виде вне клеток (в сочетании с гистонами она образует нуклеосомы в составе сложной структуры ядерного хроматина) и, таким образом, недоступна иммунной системе, становится возможной вследствие потери иммунной толерантности к собственным Аг. Это явление, в свою очередь, связано с нарушением процесса апоптоза — физиологического удаления старых и повреждённых клеток. Нарушенный апоптоз приводит к появлению свободных нуклеосом, которые в результате дефектного фагоцитоза, наряду с другими компонентами ядер погибших клеток, попадают во внеклеточную среду и стимулируют иммунную систему к выработке аутоантител (в первую очередь, AT к нуклеосомам, часть из которых является AT к ДНК).
Кроме AT к ДНК выделяют целый ряд аутоантител к различным клеточным структурам, роль которых в патогенезе СКВ неравнозначна. Некоторые из них обладают высокой специфичностью и патогенностью. В частности, анти-Sm AT патогномоничны для СКВ в целом и, как полагают, служат ранним доклиническим маркёром болезни, а анти-Ro и анти-Clq AT ассоциированы с тяжёлым поражением почек. С наличием антифосфо-липидных AT связывают развитие при СКВ антифосфолипидного синдрома (см. главу «Поражение почек при антифосфолипидном синдроме»).
Депозиты иммунных комплексов в почечных клубочках образуются вследствие локального формирования или отложения циркулирующих иммунных комплексов. На образование депозитов влияют размер, заряд, авидность иммунных комплексов, способность мезангия к их элиминации и локальные внутрипочечные гемодинамические факторы. Определённое значение имеют количество и локализация иммунных депозитов, выраженность воспалительного ответа в клубочках. Вызывая активацию системы комплемента, ИК способствуют миграции в клубочки моноцитов и лимфоцитов, которые выделяют цитокины и другие медиаторы воспаления, активирующие коагуляционный каскад, клеточную пролиферацию и накопление экстрацеллюлярного матрикса.
Помимо иммунных комплексов, в прогрессировании волчаночного нефрита играют роль и другие патогенетические факторы: повреждение эндотелия антифосфолипидными AT с последующим нарушением продукции простациклина и активацией тромбоцитов, что ведёт к микротромбозам капилляров клубочков, АГ (тяжесть которой обусловлена активностью волчаночного нефрита) и гиперлипидемия при наличии НС. Эти факторы способствуют дальнейшему повреждению клубочков.